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? 原有的大型CDMO企业争相分拆业务 ，成立子公司，重点布局基因与细胞治疗以及核酸产品业务 。资本也积极支持CDMO公司拓展新领域业务 。
? 去年以来 ，多家与核酸技术相关的新锐CDMO公司诞生并获得融资机会。
? CDMO公司在不断优化CMC能力 ，以提高其自身在行业中的竞争力 。
国内正掀起核酸药物研发热潮 。据公开信息测算，国内核酸药物在研管线已过百项 ，产品涵盖类型广泛 ，包括小核酸药物、mRNA疫苗、CRISPER基因编辑 、环状RNA 等，但多数产品尚处研发早期 ，获批开展临床研究品种仅10余个。
未来势必有更多项目向临床阶段推进 ，而CMC是过程中的一道重要关卡，它们将会如何迈过？
核酸CDMO蓬勃生长
解决CMC问题 ，通常有3条路径：自建生产基地 、找大公司合作以及委托CDMO生产 。3种方案国外均有核酸制药公司尝试：BioNtech寻找辉瑞合作；Moderna选择部分自主生产 ，亦与Lonza、Aldevron等CDMO开展合作；默克制药斥资7.8亿美元收购CDMO公司Exelead，加速mRNA赛道布局 。
无论何种选择，其目的都在于跨越药物从研发到商业化的“死亡之谷” ，需要企业从提高科研成果转化成功率 、增加赛道竞争优势以及加速产品工艺开发进程等多个角度进行权衡 ，找出其中的最优解。
而当下国内核酸药物研发者，以新近成立的小型生物技术公司为主 ，成熟制药企业此前在该领域绝大多数未有涉足 。这种情况下 ，药物如何生产为更优解，答案或与国外有所不同 。
回看 历史 ，10年前国内首次生物医药创业潮兴起 ，参与者也做过类似选择，彼时国内制药工业基础更加薄弱。最终少数企业实现自建生产基地 ，与此同时 ，一批CDMO公司迅速发展壮大，承担了大量创新产品的CMC开发及产品生产任务 ，国内MAH制度亦是在那时推出并逐渐落地执行 。
这一阶段被认为是CDMO公司发展的春天 。目前A股及港股上市的数家CDMO公司 ，如凯莱英 、药明康德、康龙化成 、金斯瑞以及博腾制药等，其国内业务多在过去10年高速增长，过程中这些头部公司也逐渐占据CDMO市场的主要份额。
而随着核酸药物研发风起云涌 ，最近CDMO市场格局又出现许多新变化。
首先 ，今年3月一家新的CDMO公司和元生物登陆科创板，其主营业务为基因及细胞治疗技术服务 。该公司2013年成立 ，直至2019年经营均处于大幅亏损状态 。而2020年风口一来 ，公司CDMO服务收入飞升，其业绩迅速扭亏为盈 ，2021年公司继续盈利 ，实现收入2.5亿元 、净利润5000万元。
同时，原有的大型CDMO企业争相分拆业务 ，成立子公司 ，重点布局基因与细胞治疗以及核酸产品业务 。如凯莱英分拆的凯莱英生物，金斯瑞新成立的子公司蓬勃生物以及博腾制药分拆的博腾生物等 ，均主要瞄准这一业务方向 。
资本也积极支持CDMO公司拓展新领域业务。
此前 ，高瓴资本曾在二级市场减持凯莱英股票，但今年3月又宣布与其子公司牵手，增资凯莱英生物25亿；高瓴去年还以2.75亿美元的价格将金斯瑞蓬勃生物20.68%股权收入囊中；另外 ，博腾生物亦在去年完成4亿元人民币A轮融资 ，获得国投招商、高瓴创投等多家知名机构联合注资 。
去年以来，还有多家与核酸技术相关的新锐CDMO公司诞生并获得融资机会 。今年4月 ，楷拓生物宣布完成数千万美元A轮融资 ，这是该公司继2021年下半年完成天使轮融资后的又一轮新融资。楷拓生物2021年6月成立于苏州BioBAY，目标是提供以质粒和mRNA平台为主要优势的核酸技术全产业链CDMO服务 。
另一家同样2021年刚成立的CDMO公司欧利生物 ，也于今年5月宣布完成数千万元Pre-A轮融资 ，该公司介绍中表示，将专注提供核酸药物的一站式CDMO服务 。
从上述举动看 ，CDMO已嗅到核酸药物带来的新发展机会 ，准备大干一场。而研发企业也有意愿与CDMO开展合作，部分核酸药物领域的领先公司及关键产品 ，已在联手CDMO共同推进产品商业化进程 。
瑞博生物是国内小核酸药物研发方面 ，获得临床研究批件最多的公司，且有产品进展到Ⅲ期临床阶段 。去年瑞博生物与凯莱英牵手，计划在天津建设小核酸原料药公斤级商业化生产基地。另外 ，金斯瑞蓬勃生物也与艾博生物及沃森生物 ，就mRNA疫苗项目ABO-028M的BLA申报及商业化生产达成合作，ABO-028M是国内研发进展最快的mRNA新冠疫苗。此外 ，还有博腾生物也与恺佧生物达成mRNA药物研发 、生产战略合作等 。
去年刚成立的楷拓生物同样表示 ，其也有多个合作项目正在推进 。“公司成立后的发展速度远超预期，楷拓现在接洽的项目涉及DNA疫苗 、mRNA疫苗、细胞治疗 、基因编辑 、病毒载体基因治疗等多个方向。”楷拓生物总经理任科云博士说 。
核酸药物同样绕不开GMP
细究CDMO核酸领域业务增加的关键原因 ，离不开药品注册申报对GMP的要求 。
任何药物在上市前均需完成临床研究及注册申报 ，期间监管部门会对产品的均一性及质量的可控性提出要求，核酸药物也不例外。《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》中即提出 ，临床样品应在符合GMP的条件下生产 ，同时提到要对工艺稳定性及批间一致性进行分析评价 。
“质粒的状态和质量，会影响质粒转染细胞的效率 ，进而影响核酸药物的治疗效果 ，有时治疗中出现的一些额外毒副作用也与质粒的质量较差有关 ”，因此任科云提到，法规对用于治疗产品制备的质粒生产有严格要求 。
“生产中要对质粒浓度、质粒线性化酶浓度、孵育时间 、温度等严格控制 ，还需要提供构建和制备转录模板质粒的详细信息和步骤 、鉴定及确证方法等。另外法规还有一些细节方面的要求 ，如不能使用含有动物源的培养基，不能含有抗生素等 。总之 ，要保证生产出来的产品高纯度 ，高质量、高度均一，另外还要保证批间稳定性 。 ”任科云说。
很显然GMP的要求与实验室是截然不同的 ，因此研发人员也容易对产品质量的认知产生一些偏差 。
2020年 ，FDA发布了针对于先进疗法的CMC指南，目的在于规范细胞与基因治疗药品的CMC问题 ，结果当年就有14个药品由于CMC问题被推迟上市 ，导致投资人亏损超60亿元 。EP Vantage在对2017~2018年5月期间所有公开的FDA完整回应函（CRL）分析也发现，其中不少CRL剑指生产质量问题 ，同时研究表明小型制药公司更容易收到CRL。国内也有新闻报道一些细胞与基因治疗产品 ，因为CMC问题，临床研究申请即被监管部门拒绝。
“不论IND还是NDA申报，速度都非常重要 ，但对产品工艺和质量的把控 ，需要很长时间的累积 。尤其一些特殊产品，如序列较长的核酸药物等 ，如何为这样的序列匹配载体 ，并选择能够稳定表达的菌种，都需要相应的实践经验 。”任科云结合自己过往在核酸药物方面研发的经验 ，认为创新公司短期内完成这样的工艺开发及优化存在较大难度。
另外 ，他提到小试工艺确定以后，还要进一步考虑中试及放大过程的工艺要求 。“CDMO公司在这方面有更多经验积累 ，能做到快速将产品推向IND的同时 ，进一步帮助产品顺利推进到临床后期，甚至可以为后续商业化生产提供一站式服务 。 ”
有业内人士观点指出 ，不少获得突破性疗法认定的产品 ，在NDA申请时收到FDA对CMC方面的担忧，原因可能在于产品研发加速，相关企业缺乏足够时间完善CMC研究 ，这也提示研发公司要早做准备。
追求CMC技术革新
CDMO公司也在不断优化CMC能力 ，以提高其自身在行业中的竞争力 。
金斯瑞蓬勃生物正迅速扩大产能规模 。去年12月，公司占地6400平方米的质粒商业化GMP生产车间投产 ，今年1月新的34000平方米质粒病毒商业化GMP车间又已奠基 ，其提到该车间将按照FDA 、EMA和NMPA的cGMP要求设计和建设。
楷拓生物通过装置研发，实现可产业放大的质粒连续裂解工艺 ，并通过优化稀释倍数 、裂解比例、裂解时间 、中和时间等关键参数 ，可使连续裂解工艺的裂解效率稳定在90%以上，宿主DNA（HCD）在粗纯后控制在0.5%的水平 。在mRNA合成方面 ，楷拓生物已建立易放大的高加帽率mRNA工艺平台 ，其可有效减少双链RNA等具有强烈非特异免疫源性的杂质，同时提高mRNA的完整度 ，且实现物料成本大幅降低至优化前的1/5 。另外楷拓还在着手攻克LNP递送技术的专利壁垒 ，并逐步 探索 环形RNA等新一代产品的生产工艺开发。
不过当下核酸药物领域的CDMO仍处于群雄并争状态，各家公司尚未在业内形成稳定的技术口碑，未来随着行业继续发展 ，它们的特点可能会逐步显现 。
而两方面案例的出现 ，将会进一步确立它们的行业地位：一方面是产品成功在国际上完成临床研究申报，国内核酸药物研发公司的创始人不少手握国际前沿技术 ，应当会将全球申报作为产品的关键开发策略考虑；另一方面是成功支持产品完成Ⅲ期研究乃至商业化生产 ，Ⅲ期研究之后的阶段对GMP工艺的一致性 、稳定性和质量控制等的要求会愈发严苛，也给CDMO的技术提出了更强的考验 。
应该说国内核酸药物CDMO企业都还在自我证明的道路上。
总第1636期
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